Аутосомно доминантный поликистоз почек


Поликисто́з почек (синоним: поликистозная болезнь почек, сокр. ПБП) представляет собой генетическое заболевание, проявляющееся кистозным перерождением паренхимы почек. Одна из форм поликистозной дисплазии почек. Болезнь затрагивает не только сами почки, но часто также другие органы (печень).

У человека выделяют две основные формы поликистозной болезни почек, различающиеся по типу наследования: аутосомно-рецессивная поликистозная болезнь почек (характерна для детского возраста) и аутосомно-доминантная поликистозная болезнь почек (чаще начинает проявляться в возрасте 30-50 лет).

Аутосомно-рецессивная поликистозная болезнь почек связана с мутацией гена PKHD1, который кодирует белок фиброцистин.

Аутосомно-доминантная поликистозная болезнь почек встречается в человеческой популяции с частотой 1/400 — 1/1000, являясь одной из наиболее распространённых генетических болезней. Общее количество больных в мире оценивается в 10-12 млн человек. 85 % случаев аутосомно-доминантного поликистоза почек вызваны мутацией гена PKD1, локализованном в регионе 16p13.3 и кодирующем белок полицистин-1 (в этом случае средний возраст развития терминальной почечной недостаточности составляет 54 года), 15 % случаев связаны с мутацией гена PKD2 в регионе 4q21 и кодирующем белок полицистин-2 (средний возраст развития терминальной почечной недостаточности составляет 74 года).

Аутосомно-доминантная поликистозная болезнь почек в 90 % случаев наследуется от родителей, тогда как примерно в 10 % случаев является результатом спонтанных мутаций гена.

Помимо этого, кисты в почках могут образовываться и при других заболеваниях, однако в этом случае их развитие связано с мутацией других генов.

Аутосомно-доминантная и аутосомно-рецессивная поликистозная болезнь почек относится к цилиопатиям — группе заболеваний, для которых характерно нарушение нормальной работы ресничек на поверхности ряда клеток, за счет которых обеспечивается «прием» сигналов из внеклеточной среды. Белки полицистин-1, полицистин-2 и фиброцистин входят в состав первичных ресничек на поверхности клеток млекопитающих. В клетках эпителия почечных канальцев первичные реснички располагаются со стороны просвета почечных канальцев, и предполагается, что это обеспечивает их сенсорную функцию — чувствительность к току мочи. В результате неправильного восприятия сигналов из-за нарушенной работы первичных ресничек в клетках почечного эпителия происходит накопление циклического аденозинмонофосфата, на снижение уровня которого направлено действие ряда экспериментальных методик лечения поликистоза почек.

На макроуровне для поликистоза характерно наличие множественных кист (отсюда название: поли- + киста + -оз) в обеих почках. Кисты образуются из-за повышенной пролиферации и дифференцировки эпителия канальцев нефрона. В результате вместо нормальных почечных канальцев образуются наполненные жидкостью пузырьки — кисты, что приводит к значительному увеличению объёма почек (вес почки больного может достигать 35 кг). Кисты в почке больного возникают фокально, не более чем в 2-5 % нефронов, но из-за увеличения объёма кист происходит сдавление соседних здоровых нефронов, и постепенно почка теряет фильтрующую функцию.

Кроме того, поскольку первичные реснички имеются в клетках других органов, при поликистозе почек также часто развиваются кисты в печени, поджелудочной железе, в сосудах головного мозга.

Необходимо отметить, что течение поликистоза почек зависит не только от дефектного гена, но и от многих других факторов (в частности, хороший контроль артериального давления и своевременное лечение сопутствующего пиелонефрита позволяет замедлить прогрессирование хронической почечной недостаточности). Роль артериального давления и других факторов в прогрессировании поликистоза почек должно выявить проходящее в настоящее время исследование HALT PKD

В настоящее время в клинической практике не доказана эффективность и безопасность ни одного из существующих лекарств на коррекцию первичных механизмов развития поликистоза почек. Лечение состоит в симптоматической терапии, направленной на нормализацию артериального давления, лечение сопутствующего пиелонефрита, ренопротективной терапии для замедления развития хронической почечной недостаточности.

При развитии терминальной хронической почечной недостаточности пациенту необходима заместительная почечная терапия — гемодиализ, перитонеальный диализ, трансплантация почек.


Грамотный рацион питания и приема жидкостей позволяет существенно снизить темпы прогрессирования поликистоза и сопутствующих ему заболеваний (в том числе, отказ почек, гипертония и проч.). Рекомендации в плане рациона направлены в основном на поддержание низкого уровня артериального давления.

Больному поликистозом следует придерживаться следующих ограничений в плане питания:

1. Ограничение поступления солей натрия (прежде всего, поваренной соли, которая способствует повышению артериального давления и создает дополнительную нагрузку на почки).

2. Уменьшение в рационе жирной (холестерин) и белковой пищи.

3. Исключение из рациона продуктов, содержащих кофеин (кофе, чай, шоколад и т. п.), который существенно ускоряет рост кист.

4. Необходимо достаточное потребление жидкости.

Кроме этих мер, специалисты рекомендуют отказаться от курения, приема гормональных препаратов, лекарств, оказывающих токсическое действие на почки. Необходимо поддерживать низкий уровень артериального давления (за счет блокады системы ренин — ангиотензин — альдостерон): как правило, в пределах 130/90, в некоторых случаях рекомендуют — не ниже 120/80.

Хотя апробированного в клинике эффективного лечения нет, во всем мире активно ведутся поиски препаратов, направленных на замедление роста кист и специфическое для поликистоза торможение развития почечной недостаточности.


В клинических исследованиях с участием людей активно исследуются препараты, действие которых связано с уменьшением накопления в клетках циклического аденозинмонофосфата (аналоги соматостатина, антагонисты V2-рецепторов вазопрессина, ингибиторы mTOR).

Имеется также ряд препаратов, которые исследовались только на лабораторных животных. В частности, О. Ю. Бескровной на лабораторных мышах показана возможность блокировать развитие ПБП ингибированием циклин-зависимых киназ (то есть остановкой пролиферации эпителия кисты), а также ингибированием синтеза гликозилцерамида.

Поликистозная болезнь почек — наследственная патология, приводящая к формированию кист почек и постепенному увеличению обеих почек и иногда прогрессирующая до почечной недостаточности. Почти все формы заболевания вызваны семейными генетическими мутациями. Симптомы поликистоза почек включают боли в животе и боку, гематурию и артериальную гипертензию. Диагностика поликистозной болезни почек — КТ или УЗИ. Лечение поликистоза почек симптоматическое, до развития почечной недостаточности, диализ или трансплантация после.

Поликистозная болезнь  почек наследуется по аутосомно-доминантному или рецессивному типу; спорадически заболевание возникает редко. Аутосомно-доминантная поликистозная болезнь  почек встречается у 1 человека на 1000 населения и обусловливает 5-10 % всех случаев терминальной почечной недостаточности, требующей заместительной терапии. Клиника редко проявляется до зрелого возраста, но пенетрантность полная, все пациенты старше 80 лет имеют те или иные симптомы. Аутосомно-рецессивная поликистозная болезнь  встречается редко, но почечную недостаточность вызывает часто уже в детском возрасте.

В 86-96 % случаев АДПКБ вызвано мутациями гена поликистозной болезни почек 1 в хромосоме 16, который кодирует синтез белка полицистина 1. Большинство остальных случаев вызваны мутациями гена поликистозной болезни почек 2 в хромосоме 4, кодирующего синтез белка полицистина 2. Только некоторые семейные случаи не связаны ни с одним из этих локусов. Полицистин 1 может регулировать адгезию и дифференцировку клеток канальцевого эпителия; полицистин 2 может действовать как ионный канал, при мутации вызывая секрецию в просвет кисты. Мутации этих генов могут нарушать функцию почечных ресничек, позволяющих клеткам канальцевого эпителия воспринимать скорость потока мочи. Основная гипотеза предполагает связь пролиферации и дифференциации клеток канальцевого эпителия со скоростью потока мочи, в результате чего дисфункция почечных ресничек может привести к формированию кист.

На ранних стадиях канальцы расширяются и постепенно заполняются гломерулярным фильтратом. В конце концов, канальцы разобщаются с функционирующим нефроном и заполняются уже секретом эпителия, а не фильтратом, формируя кисту. При возникновении кровотечения в кисту может развиться боль и нагноение; также имеется высокий риск острого пиелонефрита и образования камней. Склероз сосудов и интерстициальный склероз развивается по неизвестным механизмам и обычно поражает менее 10 % канальцев, несмотря на это у пациентов 60 лет и старше почечная недостаточность развивается в 35-45 % случаев.

Экстраренальные проявления встречают часто. Около трети всех пациентов имеют кисты печени, которые обычно не нарушают функцию печени, но могут вызывать боли в правом подреберье при увеличении или инфицировании. Пациенты также имеют высокую вероятность возникновения кист поджелудочной железы или тонкой кишки, дивертикулов толстой кишки и грыж передней брюшной стенки.

Патология клапанного аппарата сердца  может быть выявлена при эхокардиографии у 25-30 % пациентов. Недостаточность аортального клапана развивается в результате расширения корня аорты на фоне изменения ее стенок ; другая клапанная патология может быть обусловлена нарушениями свойств коллагена. Аневризмы коронарных артерий также могут возникать.

Около 4 % молодых пациентов и до 10 % взрослых имеют аневризмы мозговых артерий. Разрыв аневризм происходит у 65-75 % пациентов, обычно до 50 лет; факторы риска включают семейный анамнез аневризм или их разрыв, большой размер аневризмы и плохо контролируемую артериальную гипертензию.

АДПКБ на ранних стадиях обычно не имеет симптомов. Половина пациентов остаются бессимптомными в течение всей жизни, у них никогда не развивается почечная недостаточность и ПКБ у них не диагностируют. Большинство пациентов, у которых развиваются симптомы, имеют клинические проявления к концу 3-й декады жизни. Симптомы включают боли, локализованные низко в боку, спине и животе в результате увеличения кист, и симптомы инфицирования. Увеличенные почки, как правило, хорошо пальпируются. Острые боли, если они развиваются, обусловлены обычно кровоизлиянием в кисту или миграцией камня; лихорадка появляется при присоединении пиелонефрита. Кисты печени могут сопровождаться болями в правом подреберье. Клапанная патология редко сопровождается симптомами, но иногда требует хирургической коррекции. Симптомы неосложненной внутримозговой аневризмы включают головную боль, тошноту, рвоту и симптомы поражения черепно-мозговых нервов, что требует срочного хирургического вмешательства.

Признаки болезни неспецифичные, включают гематурию, артериальную гипертензию  и протеинурию. Анемия менее выражена, чем при других видах хронической почечной недостаточности, предположительно из-за сохраненной выработки эритропоэтина. На поздней стадии заболевания почки могут быть значительно увеличенными и доступными пальпации, вызывая чувство давления в верхних отделах живота и в боку.

Диагноз основан на анамнезе заболевания, семейном анамнезе, физикальном обследовании и дополнительных методах визуализации. УЗИ или КТ — методы выбора, показывающие выраженные кистозные изменения в паренхиме почек и «рваный» вид, обусловленные множественными кистами, смещающими функционирующую паренхиму. Анализ мочи выявляет легкую протеинурию и микро- или макрогематурию. Выраженная гематурия может быть обусловлена пассажем камня или форникальным кровотечением в результате разрыва кисты. Пиурию выявляют часто даже без бактериальной инфекции. Вначале концентрации мочевины и креатинина нормальные или лишь слегка повышены, но они медленно повышаются особенно при присоединении артериальной гипертензии. Иногда развернутый анализ крови может выявить полицитемию.

Пациенты с симптомами внутримозго-вой аневризмы нуждаются в КТ с высокой разрешающей способностью или МРТ-ангиографии. Однако нет общего соглашения о необходимости скрининга бессимптомных пациентов на наличие внутримозговой аневризмы, в каком возрасте и как часто. Рациональный подход имеется в скрининге пациентов с АДПКБ и семейным анамнезом внутримозговой гематомы или аневризмы.

Генетический анализ на ПКБ-связанные мутации в настоящее время используется для пациентов с ПКБ и отсутствием семейного анамнеза. Генетическое консультирование рекомендовано родственникам первой степени пациентов с АДПКБ.

В 75 лет 50-75 % пациентов с АДПКБ нуждаются в заместительной терапии. Факторами более быстрой прогрессии заболевания до почечной недостаточности служат ранний возраст манифестации болезни, мужской пол, негроидная раса, ПКБ генотипа 1, значительное прогрессирующее увеличение объема почек, выраженная гематурия, быстрое увеличение размеров почки, артериальная гипертензия, кисты печени  и ИМП. АДПКБ не увеличивает риска развития рака почек, но если у пациента с АДПКБ рак почки, то опухоль имеет тенденцию к поражению обеих почек. Без диализа или трансплантации пациенты обычно умирают от уремии или осложнений артериальной гипертензии; около 10 % погибают от внутримозгового кровоизлияния/гематомы из разорванной аневризмы мозговых артерий. Пациенты, получающие лечение гемодализом, и пациенты после трансплантации обычно умирают от клапанной кардиомиопатии, диссеминированной инфекции или разрыва внутримозговой аневризмы.

Строгий контроль артериального давления обязателен, прием белков с пищей должен быть ограничен до 0,6-0,7 г/кг в сутки. ИМП должны быть пролечены без задержек. Чрескожная аспирация содержимого кисты может помочь контролировать выраженный болевой синдром, обусловленный кровоизлиянием или сдавлением, но существенно не влияет на долгосрочный прогноз. Нефрэктомия возможна при наличии выраженных симптомов, обусловленных значительным увеличением почки, и постоянно рецидивирующих ИМП. Гемодиализ, перитонеальный диализ или трансплантация почек бывают необходимы пациентам с хронической почечной недостаточностью при лечении поликистоза почек. АДПКБ не рецидивирует в почечных трансплантатах. На диализе пациенты с АДПКБ имеют большую концентрацию гемоглобина, чем другие группы пациентов с почечной недостаточностью.

ЖУРНАЛ В ЖУРНАЛЕ

Вопросы педиатрической нефрологии

© С.С.Арутюнян, Н.Д.Савенкова, В.И.Ларионова, 2010 УДК 616.61-006.2

С.С. Арутюнян1, Н.Д. Савенкова1, В.И. Ларионова2

АУТОСОМНО-ДОМИНАНТНЫЙ ПОЛИКИСТОЗ ПОЧЕК У ВЗРОСЛЫХ И ДЕТЕЙ

S.S. Arutyunyan, N.D. Savenkova, V.I. Larionova

AUTOSOMAL DOMINANT POLYCYSTIC KIDNEY DISEASE IN CHILDREN AND ADULTS

1Кафедра факультетской педиатрии, Лаборатория молекулярной диагностики с расширенной группой по экогенетике Научно-исследовательского центра Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии, Россия

РЕФЕРАТ

Данный обзор является обобщением современных представлений о генетике, механизмах развития, клинике, диагностике аутосомно-доминантного поликистоза почек(АДПП). Представлены количественная и качественная характеристика мутаций в генах, ответственных за развитие заболевания, новейшие критерии УЗИ-диагностики АДПП, препараты для патогенетической терапии АДПП, которые проходят III фазу контролируемых клинических исследований.

Ключевые слова: аутосомно-доминантный поликистоз почек, полицистин 1, полицистин 2. ABSTRACT

This review is a conclusion of up-to-date conceptions about genetics, mechanisms of development, clinical features and diagnostics of autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD). The quantitative and qualitative description of mutations in causative genes, novel criteria for ultrasound diagnostics of ADPKD and agents for pathogenetic therapy of ADPKD, which are under phase III controlled clinical trials are presented.

Key words: autosomal dominant polycystic kidney disease, polycystin 1, polycystin 2.

Целью данного обзора является обобщение имеющихся в литературе сведений о клинико-ге-нетических особенностях аутосомно-доминантно-го поликистоза почек.

Поликистозная болезнь почек (Polycystic kidney disease) включает в себя все случаи образования множественных кист в паренхиме обеих почек. По типу наследования различают аутосомно-доминан-тный поликистоз почек (АДПП-OMIM 601313 и 613095) и аутосомно-рецессивный поликистоз почек (АРПП-OMIM 263200) . АДПП — одно из самых распространённых наследственных заболеваний почек, характеризующееся возраст-зависимым развитием множественных кист в обеих почках, приводящим к нефромегалии и почечной недостаточности. Частота встречаемости колеблется в пределах 1:400-1:1000 живорожденных , что составляет примерно 12,5 миллионов больных во всем мире.

Генетика АДПП. АДПП генетически гете-рогенен, в 85% случаев он обусловлен мутацией гена PKD1(MIM 601313), в 15% — гена PKD2(MIM

Савенкова Н.Д. Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2, кафедра факультетской педиатрии Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии; E-mail: [email protected]

173910). Предполагалось также существование третьего гена АДПП, но, согласно последним исследованиям, это маловероятно . Описаны случаи транс-гетерозиготного наследования с мутациями в обоих генах, которые протекают тяжелее, и все же больные достигают зрелого возраста, но гомозиготные мутации, как PKD1, так и PKD2, не совместимы с жизнью .

PKD1 — довольно большой по размеру (52 Kb) ген, состоящий из 46 экзонов, длина кодируемой транскрипты ~14 Kb, расположение — 16р13,3. Известно, что три четверти 5′ конца гена (экзоны 133) повторяются приблизительно 6 раз на той же хромосоме 16, в виде высокогомологичных (с идентичностью в ~95%) псевдогенов, что усложняет генетическое тестирование PKD1 . PKD2 (~68 Kb) ген расположен на хромосоме 4 (4q21-q23). Он состоит из 15 экзонов, у него нет высокогомологичных псевдогенов, длина кодируемой транскрипты — 5,4 Kb.

Продуктами генов PKD1 и PKD2 являются белки полицистин 1 (ПЦ1) и полицистин 2 (ПЦ2) соответственно. ПЦ1 и ПЦ2 являются представителями семейства TRP (transient receptor potential) ионных каналов, поэтому также называются TRPP1

(Transient Receptor Potential Polycysticl) и TRPP2 (Transient Receptor Potential Polycystic2). ПЦ2 -более типичный представитель этого семейства ионных каналов, а ПЦ1 — далекий гомолог TRP . ПЦ1 — мембранный гликопротеин, который состоит из 4303 аминокислот (АК), имеет структуру рецептора или молекулы адгезии и содержит: внеклеточный NHj-концевой домен (~ 3074 АК), ци-топлазматический COOH-концевой домен (~197АК) и 11 трансмембранных доменов (1032АК). В С-концевом домене находится биспи-ральный участок, с помощью которого он взаимодействует с С-концевым участком ПЦ2. Предполагают, что ПЦ1 и ПЦ2 представляют из себя сигнальный комплекс рецептора и ионного канала . ПЦ1 представлен в почках, мозге, сердце, костях, мышцах и бронхах . Его экспрессия в почках, по-видимому, имеет возраст-зависимый характер, с максимальной концентрацией в позднем феталь-ном и раннем неонатальном периодах; после рождения экспрессия ПЦ1 резко снижается. Основной синтез в почках ПЦ1 происходит в эпителии дис-тальных канальцев и собирательной системы. Следует заметить, что кисты при АДПП в большинстве случаев развиваются именно из собирательной системы. В основном ПЦ1 обнаруживается на латеральных мембранах клеток — в местах межклеточных соединений, в первичных ворсинках и в десмосомах .

ПЦ2 (968АК) — неселективный катионный канал, проницаемый для Са2+. Он состоит из цитоп-лазматических N- и С-концевых участков и 6 трансмембранных сегментов. Между пятым и шестым сегментами находится предполагаемая щель для прохода ионов . ПЦ2 представлен в почках, сердце, яичниках, яичках, гладкой мускулатуре сосудов и в тонкой кишке. В почках выявляется во всех отделах нефрона, за исключением тонкой части петли Генле и клубочка, более выражен в дис-тальных отделах. В основном ПЦ2 локализован в первичных ворсинках почечной ткани, в мембране эндоплазматического ретикулума. В отличие от ПЦ1, экспрессия ПЦ2 относительно устойчива на протяжении жизни .

Примечательно, что кисты при АДПП развиваются фокально, в этот процесс вовлекается только 5% нефронов. Для объяснения этого факта предложена гипотеза «двойного поражения» («two-hit» hypothesis) . Согласно этой гипотезе, «первым поражением» является генеративная мутация в одной из двух копий (аллелей) PKD1 или PKD2. Этого недостаточно, чтобы данная клетка превратилась в кистозную, так как второй аллель функционирует нормально. Киста образуется, только

когда в данной клетке возникает соматическая мутация второй «нормальной» аллели — «второе поражение». Это подтверждается обнаружением соматических мутаций в генах PKD1 и PKD2 в тканях почки и печени больных с АДПП. Этот феномен называется также «потеря гетерозиготности» (loss of heterozygosity-LOH). Доказано, что при таком механизме развития кист необязательно полное отсутствие белка полицистина. Описано развитие кист как при низкой, так и чрезмерной экспрессии полицистинов . В последнее время появилось много данных, которые не позволяют объяснять фокальное развитие кист только «two hito-механиз-мом. Возможно, существует добавочный пусковой фактор. Предполагают, что таковым может являться высокий пролиферативный потенциал отдельных участков почки в различные периоды развития .

Генное воздействие на фенотип АДПП.

АДПП1 (мутация в гене PKD1) протекает тяжелее, чем АДПП2 (мутация в гене PKD2). Все публикации о случаях АДПП с ранним началом, для которых известен причинный ген, связаны с PKD1. Распространённость гипертензии в 4 раза больше в популяции с АДПП1, инфекции мочевыводящих путей и гематурия также чаще обнаруживаются при этом типе. Больные с АДПП1 достигают терминальной почечной недостаточности на 20 лет раньше — в 53 года при АДПП1 и в 69,1 года — при АДПП2 (оба значительно отличаются от популяции — 78 лет) . В связи с этой разницей процентное соотношение АДПП2 с годами растёт: 39,1% больных, достигших терминальной стадии ХБП после 63 лет, имеют PKD2-мутацию . По мнению М. Баруа и соавт. (2009) по тяжести заболевания можно предсказать, какой ген вовлечен в развитие заболевания: если в семье есть больной с АДПП, у которого развилась терминальная почечная недостаточность до 55 лет, то высока вероятность наличия мутации в PKD1-гене, если же -после 70 лет, то — в PKD2-гене . Частота внутричерепных аневризм (ВЧА) и тяжелого поликис-тозного поражения печени приблизительно равна при АДПП1 и АДПП2. Доказано, что в одном и том же возрасте при АДПП1 размер почек намного больше, чем при АДПП 2, а большой объем почек сопряжен с быстрым прогрессированием заболевания. Тяжесть АДПП1 объясняется тем, что больше кист возникает на более раннем этапе развития болезни, а не потому, что уже существующие кисты быстрее увеличиваются в размере. Следовательно, процесс цистогенеза состоит из ген-зависимого этапа развития кист и ген-независимого этапа увеличения кист. Выявлено также,

Таблица 1

Количественное соотношение разных видов патогенных мутаций в генах PKD1 и PKD2 (2007)]

Ген PKD1 PKD2

Общее количество 436 115

патогенных мутации

Тип мутации Явно Вероятно Явно Вероятно

патогенные патогенные патогенные патогенные

308 128 97 18

frameshift 134 — 50 —

nonsense 110 — 30 —

splice 32 13 14 3

deletions and large deletions 27 20 2 4

insertions 3 2 1 1

substitutions 2 93 — 11

large duplication 1 — — —

что при АДПП2 есть половые различия в сроках достижения терминальной стадии ПН: у мужчин -в среднем 68,1 года, у женщин — 76, а при АДПП1 различия не отмечены . На сегодняшний день известно 836 мутаций гена РКЭ1 и 139 мутаций гена РКЭ2, из которых патогенны 436 и 115 соответственно (табл. 1).

Количественное распределение мутаций по длине генов неравномерно — больше всего мутаций зарегистрировано в экзонах 5, 15, 44, 45 и 46 в РКЭ1 и в экзонах 1 и 6 в РКЭ2 (табл. 2 и 3).

Известно, что от позиции мутации в гене РКЭ1 зависит тяжесть заболевания: 5′-локализация мутаций приводит к развитию терминальной стадии почечной недостаточности на 3 года ранее, чем 3′-локализация (53 и 56 лет, соответственно), однако прямая зависимость от типа мутации не установлена. Известно также, что пациенты с 5′-кон-цевыми мутациями более склонны к внутричерепным аневризмам (ВЧА), в особенности те, у кого отмечались геморрагические инсульты до 40-летнего возраста или семейная отягощенность по данной патологии .

Модифицирующие факторы. При АДПП наблюдается значительная внутрисемейная вариабельность симптомов заболевания. Терминальная стадия ХПН у детей может развиваться как на 26,3 года ранее, так и на 27,2 года позже по сравнению со своими родителями. Возраст достижения терминальной стадии ХПН у родных братьев и сестер значительно варьирует по сравнению с аналогичными данными у монозиготных близнецов, что говорит в пользу генетической обусловленности. Описан случай с дизиготными близнецами, когда у одного из них отмечено раннее начало заболевания, а у другого — более типичное для АДПП течение . Есть много исследований, ка-

сающихся воздействия генов-кандидатов. Тазон-Вега и со-авт. (2007) опубликовали результаты исследования, целью которого являлось выявление ассоциации полиморфизма семи генов-кандидатов (К083-синтаза эндоте-лиального оксида азота, АСЕ-ангиотензин-превращающий фермент,ТОРр-фактор роста опухоли в 1, ВБКЯВ1 и ВБКЯВ2- рецепторы бради-кинина 1 и 2, ЕОБЯ-рецептор фактора эпидермального роста и РКБ2) с возрастом развития терминальной стадии ХПН у 355 пациентов из 131 семьи с АДПП1. Не установлена значительная связь прогрессирования заболевания с каким-либо из них .

Роль негенетических факторов. Очевидно, что на проявления АДПП воздействуют и негенетические факторы. Об этом свидетельствует, например, тот факт, что кистозное поражение печени тяжелее протекает у женщин, особенно у тех, кто принимал гормональные контрацептивы, замещающую эстрогенную терапию, и у кого в анамнезе многократные беременности. Считают, что у мужчин при АДПП скорость увеличения размера кист выше, чем у женщин, и терминальная стадия ХПН при АДПП2 возникает раньше у мужчин, что говорит о роли половых гормонов, способных изменить течение болезни. Доказано, что кофеин может повышать продукцию сАМР в кистобразу-ющих клетках, тем самым стимулируя пролиферацию и секрецию жидкости . Курение также является фактором риска более быстрого прогрес-сирования почечного поражения и развития ХПН, особенно у мужчин.

Патогенез развития кист. В патогенезе развития кист ключевую роль играют :

• нарушение экспрессии и функции РЭФР (рецептор эпидермального фактора роста);

• снижение количества внутриклеточного Са2+ с отклонениями во внутриклеточной сАМФ сигнальной системе;

• нарушение структуры и/или функции первичных ресничек;

• изменения во взаимодействиях клетка-клетка и клетка-матрикс.

Эти патогенные процессы лежат в основе трех фундаментальных причин развития и прогрессирующего расширения кист, каковыми являются:

1) гиперплазия канальцевых клеток;

Таблица 2

Количественная и качественная характеристика явно патогенных мутаций гена PKD1 по локализации (2007)]

Участок Общее количество мутаций Количество мутаций по типам Участок Общее количество мутаций Количество мутаций по типам

EX1 6 Frameshift -5 EX 33 2 Nonsense-2

Deletion -1 EX 34 3 Frameshift-1

EX 2 1 Nonsense -1 Nonsense-2

EX 3 1 Frameshift -1 EX 35 2 Nonsense-2

EX 4 2 Frameshift -1 EX 36 4 Frameshift-3

Nonsense -1 Nonsense-1

EX 5 11 Frameshift -4 EX 37 2 Frameshift-2

Deletion -1 EX 38 5 Frameshift-3

Nonsense -6 Nonsense-2

EX 6 1 Frameshift -1 EX 39 4 Frameshift-1

EX 7 3 Frameshift -2 Nonsense-1

Nonsense -1 Deletion-2

EX 8 5 Frameshift -3 EX 40 7 Frameshift-5

Nonsense -2 Nonsense-2

EX 10 5 Frameshift -5 EX 41 6 Frameshift-2

EX 11 8 Frameshift -4 Nonsense-4

Nonsense -3 EX 42 5 Frameshift-3

Large deletion (EX11-15) 1 Nonsense-2

EX 13 3 Frameshift 2 EX 43 4 Frameshift-1

Nonsense 1 Nonsense-3

EX 14 2 Nonsense 2 EX 44 11 Frameshift-3

EX 15 72 Frameshift 35 Nonsense-8

Deletion 3 EX 45 18 Frameshift-10

Insertion 1 Nonsense-7

Nonsense 30 Deletion-1

Large deletion ( EX15; 5′(E4F1) EX 46 13 Frameshift-9

-EX15; EX 15_IVS21) — 3 Nonsense- 3

EX 16 7 Frameshift — 4 Insertion -1

Nonsense — 3 IVS 1 3 Large deletion (5′-IVS 1; IVS1-

EX 17 5 Frameshift 2 EX18; IVS1-EX5)-3

Nonsense 3 IVS 2 1 Splice-1

EX 18 5 Frameshift 2 IVS 4 1 Splice-1

Nonsense 1 IVS 7 1 Splice-1

Deletion 1 IVS 9 1 Splice-1

Large deletion( EX18-EX21) 1 IVS 10 1 Splice-1

EX 19 4 Frameshift-1 IVS 11 1 Large deletion (IVS11- IVS34)-1

Nonsense -3 IVS 13 2 Splice-2

EX 20 2 Frameshift-2 IVS 14 3 Splice-3

EX 21 5 Frameshift-3 IVS 15 2 Splice-2

Nonsense-1 IVS 16 3 Splice-2

Large deletion( 5′(RAB26)- Large deletion (IVS16-IVS21)-1

EX21) -1 IVS 17 1 Large duplication

EX 22 3 Frameshift-1 (IVS 17-EX18)-1

Nonsense-2 IVS 18 1 Splice-1

EX 23 8 Frameshift -4 IVS 19 1 Splice-1

Nonsense-2 IVS 21 Splice-2

Insertion-1 IVS 23 1 Splice-1

Substitution-1 IVS 24 1 Large deletion(IVS24-IVS30) -1

EX 24 2 Frameshift-1 IVS 26 1 Large deletion(IVS26- IVS38)-1

Nonsense-1 IVS 29 1 Splice-1

EX 25 6 Frameshift-1 IVS 30 1 Large deletion(IVS30- IVS34)-1

Nonsense-3 IVS 32 1 Splice-1

Deletion -2 IVS 34 1 Large deletion(IVS34- IVS46)-1

EX 26 2 Frameshift-2 IVS 35 1 Splice-1

EX 27 2 Frameshift -1 IVS 36 1 Splice-1

Nonsense-1 IVS 37 1 Splice-1

EX 28 5 Frameshift-2 IVS 39 Splice (IVS39; IVS39-EX40)-2

Nonsense-2 IVS 40 1 Splice-1

Substitution (EX28-EX32)-1 IVS 43 1 Splice-1

EX 30 2 Frameshift-2 IVS 44 3 Splice-3

EX 31 1 Nonsense-1 IVS 45 1 Splice-1

EX 32 1 Nonsense-1

Примечание. Здесь и в табл. 3: EX — экзон; IVS — интрон.

Таблица 3

Количественная и качественная характеристика явно патогенных мутаций гена PKD2 по

локализации (2007)]

Участок Общее коли- Количество

чество мутаций мутаций по типам

EX 1 15 Frameshift-9Frameshift

(EX1-EX13)-1

Nonsense-5

EX 2 5 Frameshift-3

Nonsense-2

EX 3 4 Frameshift-3

Nonsense-1

EX 4 9 Frameshift-5

Nonsense-4

EX 5 6 Frameshift-2

Nonsense-4

EX 6 11 Frameshift-7

Nonsense-3

Insertion -1

EX 7 3 Frameshift-1

Nonsense-2

EX 8 2 Frameshift-1

Nonsense-1

EX 9 3 Frameshift-3

EX 10 4 Frameshift-4

EX 11 7 Frameshift-5

Nonsense-1

Deletion-1

EX 12 3 Frameshift-2

Nonsense-1

EX 13 8 Frameshift-4

Nonsense-4

EX 14 3 Frameshift-1

Nonsense-2

IVS 1 2 Splice-2

IVS 2 2 Splice-2

IVS 4 3 Splice-2

Large deletion

(IVS4- IVS5)-1

IVS 5 1 Splice-1

IVS 7 1 Splice-1

IVS 8 1 Splice-1

IVS 11 3 Splice-3

IVS 12 1 Splice-1

IVS 14 1 Splice-1

2) преобладание процессов секреции над процессом абсорбции;

3) нарушение структуры и/или функции экстра-целлюлярного матрикса канальцев.

Гиперплазия канальцевых клеток с расширением участка стенки канальца — важнейший фактор развития и расширения кист. В стимуляции процессов пролиферации эпителиальных клеток канальцев важную роль играют ЭФР (эпидермальный фактор роста) и РЭФР. Обнаружена чрезмерная экспрессия РЭФР в тканях и большое количество ЭФР в кистозной жидкости. Доказана роль апоп-тоза в образования кист: ключевое значение имеет дисбаланс между процессами апоптоза и пролиферации .

Кистозная жидкость состоит из клубочкового

фильтрата только на ранних стадиях АДПП, пока киста соединена с канальцем. Когда киста достигает ~ 0,2 мм в диаметре, она изолируется от канальца, и дальнейшее увеличение в размере происходит за счет механизма трансэпителиальной секреции хлоридов опосредованного сАМФ. Хлориды проникают в клетку при помощи базолате-рального №+-К+-С12_-котранспортера и накапливается в цитоплазме. Хлоридовый канал (CFTR-cystic fibrosis transmembrane receptor) на апикальной мембране клетки обеспечивает переход хлоридов в полость кисты, далее происходит накопление натрия в полости, что, в свою очередь, обеспечивает ток воды через аквопорины . Во многих in vivo и in vitro исследованиях показана роль количественных и качественных изменений активности №+-К+-АТФазы в развитии и расширении кист. Предполагается, что при АДПП повышение активности №+-К+-АТФазы в проксимальных канальцах посредством усиления вторично-активного транспорта (например: секреции органических анионов) приводит к осмотически-обусловленному накапливанию жидкости. Есть сообщения о том, что в собирательных трубках №+-К+-АТФаза располагается не на базолатеральной поверхности, как в нормальных клетках, а апикально, что может привести к изменению направления транспорта Na+, а значит — и воды и спровоцировать накопление жидкости в полости кисты. Однако, по мнению других авторов, поляризация №+-К+-АТФазы вторична по отношению к хронической ишемии. Вследствие расширения кист, происходит сдавливание кровеносных сосудов, и возникают участки гипоперфу-зии, что приводит развитию фиброза .

Третьей важной причиной развития и расширения кист являются нарушения во внеклеточном матриксе канальцев. Описаны диффузные ультраструктурные и биохимические нарушения в базаль-ной мембране канальцев. Выявлены специфические дефекты биосинтеза и транспорта протеогли-канов, экспрессии ламинина-а, коллагенов I и IV типа, металлопротеиназ в матриксе и их ингибиторов в ткани . Вероятно, нарушенное взаимодействие клетки с матриксом усиливает процессы гиперплазии эпителиальных клеток и секреции внутрикистозной жидкости.

Показаны признаки повышенной васкуляриза-ции вокруг кист и непрерывный процесс новообразования сосудов. Предполагается, что ангиогенез также участвует в патогенезе увеличения кист при АДПП: обеспечивает увеличивающиеся с ростом потребности кистозных клеток в питательных веществах, отвечает за повышенную проницаемость сосудов, способствуя секреции жидкости внутрь

Пролиферация и развитие кист

Сдавливание сосудов почки

Секреция ренина

Синтез альдостерона

•Эндотелиальная •Секреция • Энгиогенез

дисфункция трансформирующая • Секреция фактора

вследствие фактор роста-Р роста

оксидативного • Высвобождение

стресса альдостерона

• Эктивация

симпатической

нервной системы

• Высвобождение

эндотелина

1 г 1 1 г

Увеличение • Задержка натрия Увеличение

системного •Развитие фиброза размеров кист

сосудистого почки

сопротивления

Поражение почки и развитие артериальной гипергензии

Возможный патогенез развития АГ при АДПП (Ecder T., Schrier R. )

кисты. Доказано, что полицистины локализованы в специальных структурах, которые воспринимают сигналы внеклеточного окружения, таких как: первичные реснички, адгезиновые комплексы. Их функция очень важна в регуляции внутриклеточного гомеостаза Са2+, и нарушения в этом гомеос-тазе и в сигнальной системе сАМФ играют центральную роль в патогенезе АДПП. В последнее время большое внимание уделяется роли первичных ресничек. Они представляют из себя тонкие, длинные, неподвижные выпячивания апикальной части мембраны эпителиальных клеток и выявлены во всех частях нефрона. В норме в канальцах реснички выступают в просвет и выполняют сенсорную функцию. В этом главная роль принадлежит комплексу ПЦ1-ПЦ2, который воспринимает механические и химические стимулы и преобразует их в ток Са2+ через ПЦ2-канал. Это, в свою очередь, приводит к высвобождению Са2+ из внутриклеточных резервов. При АДПП кистозные клетки теряют сигнальную систему, в них истощены резервы Са2+ в эндоплазматическом ретикулу-

ме, что, в отличие от нормальных клеток, здесь не вызывает ответный приток Са2+ и соответственно снижается также внутриклеточная концентрация Са2+. Нарушение внутриклеточного гомеостаза Са2+ приводит к накоплению сАМФ, что, в свою очередь, способствует развитию и росту кист за счет активации клеточной пролиферации и стимуляции CFTR-опосредованного секреции хлоридов и жидкости. Несмотря на то, что в нормальных условиях сАМФ подавляет клеточную пролиферацию, при недостатке Са2+ он усиливает этот процесс . В дальнейшем пролиферация клеток может поддерживаться ЭФР-подобными факторами, присутствующими в кистозной жидкости, инсулин-подобным фактором роста-1, выявляемом в кистозной ткани и посредством активации mTOR (mammalian target of rapamycin). Протеин mTOR — кина-за, активация которой приводит к гиперплазии клеток. Показано, что mTOR участвует в патогенезе АДПП .

Клинические проявления АДПП. Признаками почечного поражения при АДПП являются: снижение концентрационной способности, снижение экскреции аммония и цитратов, нефролитиаз, артериальная гипертензия, болевой синдром и почечная недостаточность. Все эти проявления напрямую связаны с развитием и увеличением в размере кист в почках . Снижение концентрационной способности встречается как у взрослых, так и у детей. Предполагается, что сниженная концентрационная способность и повышенный уровень ва-зопрессина в крови могут способствовать развитию кист, развитию гипертензии и прогрессирова-нию ХБП, а также иметь вклад в развитии клубочковой гиперфильтрации, свойственной детям и молодым. Снижение экскреции аммония и цитратов также свойственны для АДПП и в купе с низким уровнем pH мочи приводят к образованию уратных и оксалатных камней в почках. Однако выявление камней и кальцификатов в паренхиме почек и стенках кист эффективнее при КТ-скани-ровании, так как УЗИ, в большинстве случаев, пропускает их. Выявлена также прямая корреляция между объемом почек и предрасположенностью

к камнеобразованию у больных с АДПП . Артериальная гипертензия (АГ) — один из самых частых и ранних признаков АДПП, в основном она развивается до того, как обнаружится снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ). АГ встречается у 60% взрослых больных с нормальной функцией почек и у 20-30% больных детей . Средний возраст диагностики АГ составляет 32 года у мужчин, 34 года — у женщин и 13 лет — у детей. Наличие АГ у родителя с АДПП намного раз увеличивает риск ее развития у ребенка. Возможный патогенез развития АГ при АДПП представлен рисунке.

Неконтролируемая АГ является фактором риска для развития протеинурии, гематурии, быстрого снижения функции почек; повышенной заболеваемости и смертности от клапанных пороков сердца и аневризм; развития осложнений для плода и матери во время беременности . Боль — самый частый симптом у взрослых больных с АДПП (~60%). У детей болевой синдром, как единственный клинический признак, встречается в 24-25% случаев . Острая боль связана с кровоизлиянием кисты, отхождением камней, инфицированием кисты, ретроперитонеальным кровотечением. Хроническая боль в боку и пояснице может не иметь никакой причины, кроме кисты

Почечная недостаточность. Несмотря на непрерывный рост кист, у большинства больных СКФ остается в пределах нормы, вплоть до 60 лет. К тому времени, когда СКФ начинает снижаться, почки, как правило, бывают значительно увеличены и деформированы. В среднем снижение СКФ происходит со скоростью 4,4-5,9 мл/мин/год. Факторами риска для прогрессирования заболевания являются мутация в РКЭ1-гене, мужской пол, развитие гематурии до 30 лет и гипертензии — до 35 лет, размер и особенно объем почек . Доказано, что общий объем почек и объем кист растут экспоненциально (в геометрической прогрессии), и средний прирост составляет 5,3% в год. Увеличение объема коррелирует с нарушением функции почек: чем быстрее рост объема, тем стремительнее снижение функции .

Внепочечные проявления Поликистозное поражение печени — самое распространенное внепочечное проявление АДПП, встречается и при РКЭ1- и при РКЭ2-мутациях. Развитию кист способствуют эстрогены, а также — факторы роста и цитокины, секретируемые в кистозную жидкость. У детей кисты в печени развиваются очень редко, частота встречаемости увеличивается с годами — в группе с больными от 15-24 лет — 58%, 25-38 лет — 85%, 35-46 лет —

94% . Кисты в печени развиваются в среднем на десять лет позднее, чем кисты в почках. У женщин поликистозное поражение печени развивается в более раннем возрасте и протекает тяжелее, чем у мужчин . Печеночные кисты при АДПП практически асимптомны и никогда не приводят к печеночной недостаточности. Кисты поджелудочной железы встречаются примерно в 10% случаев, течение их в основном бессимптомное, в редких случаях они могут сопровождаться рецидивирующим панкреатитом. Поэтому при дифдиагностике болей в животе у больных с АДПП панкреатит должен учитываться. Дивертикулы в толстой и двенадци-перстной кишке встречаются довольно часто при АДПП . Кисты в семенных пузырьках встречаются в 40-60% случаев, что иногда приводит к бесплодию. Другой причиной бесплодия у мужчин с АДПП является нарушенная подвижность сперматозоидов . Кисты яичников не ассоциированы с АДПП. Кисты паутинной оболочки мозга встречаются примерно в 8% случаев, в основном имеют асимптомное течение, однако есть мнение, что они увеличивают риск развития субдуральных гематом . Бронхоэктазы, выявляемые при КТ, встречаются чаще у больных с АДПП, чем у пациентов с другими хроническими заболеваниями почек (37 и 13% соответственно, р=0,002). Это связано с нарушением синтеза белка ПЦ1 в двигательных ресничках эпителия дыхательных путей . При АДПП описано развитие нефротическо-го синдрома с морфологической картиной мезанги-опролиферативного, мембранозно-пролиферативно-го, мембранозного гломерулонефритов, минимальных изменений, фокального гломерулосклероза, 1§А-нефропатии . АДПП может сочетаться также с нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря, нефроптозом, с пузырно-мочеточниковым реф-люксом . Сердечно-сосудистые поражения являются самыми важными некистозными проявлениями АДПП. В их число входят: аневризмы внутричерепных и коронарных артерий, реже — расширение корня аорты, расслоение грудной аорты и артерий шеи и головы, патологии клапанного аппарата сердца. Внутричерепные аневризмы (ВЧА) встречаются в среднем в 8-10% случаев АДПП. Есть четкая зависимость частоты ВЧА от семейного анамнеза. Не установлено зависимости от возраста, пола, наличия гипертензии, нарушения функции почек. Большинство ВЧА при АДПП бессимптомны, фокальные признаки, такие как паралич нервов или судороги, возникают из-за сдавливания конкретных структур увеличенной аневризмой. Возможны также транзиторные ишемические приступы в связи с эмболией аневризмы или сдавливани-

ем близлежащих сосудов . Клапанные аномалии сердца часто диагностируют у больных с АДПП, особенно во взрослой популяции — пролапс митрального клапана (25-26%), митральная недостаточность (30-31%), трикуспитальная недостаточность (15%), недостаточность аортального клапана (8%), пролапс трикуспитального клапана (6%). Исследование, проведенное среди детей, показало, что у больных с АДПП пролапс митрального клапана встречается в 4 раза чаще, чем у их здоровых сибсов (12 и 3% соответственно) . У больных с АДПП иногда выявляется перикарди-альный выпот, который в большинстве случаев клинически не проявляется и хорошо переносится больными. Ввиду разнообразия и частоты поражений сердечно-сосудистой системы, показано эхо-кардиографическое исследование больных с поли-кистозом почек, особенно — при наличии шума при аускультации.

Особенности АДПП у детей. Спектр клинических проявлений у детей с АДПП очень широк, начиная с пренатальной ультразвуковой диагностики массивно увеличенных почек и олиго/ан-гидрамниона с возможной перинатальной смертью из-за дыхательной недостаточности, заканчивая случайными находками кист у детей, не имеющих каких-либо симптомов. Примерно 2-5% всех случаев АДПП приходится на возраст до 15 лет . Это трактуется как раннее начало заболевания. Существует также определение «очень раннее начало» (VEO-very early onset) — когда заболевание проявляется до 18-месячного возраста . Отдельные случаи заболеваемости и смертности в пери-, неонатальном периоде практически не отличаются от тяжелых форм АРПП. В случаях раннего развития заболевания существует повышенный риск такого же течения заболевания у сибсов больного, вследствие общности модифицирующих факторов в семье . Факторами риска прогрес-сирования у детей являются раннее увеличение в размере почек, большое количество кист (10 и более до 12 лет), артериальная гипертензия выше 75 перцентили (учитывая рост, массу тела, пол) . У детей вовлечение почек в патологический процесс может быть неравномерным, а иногда даже — односторонним. При АДПП1 кисты выявляются в 60% случаев до 5-летнего возраста, в 75-85% случаев — в возрасте 5-18 лет. У детей с 50% вероятностью АДПП (наличие болезни у родственников I и/или II степеней родства) обнаружение даже одной кисты в почке или увеличенной, гиперэхогенной почки имеет диагностическую значимость . Так как заболевание наследуется аутосомно-доминантно, в случае обнаружения у ре-

бенка кист неизвестной этиологии для уточнения диагноза необходимо проведения УЗИ у родителей. При отсутствии кист на УЗИ у родителей моложе 30 лет необходимо обследовать также дедушку с бабушкой. В случаях, когда можно исключить наличие АДПП у родителей (одна киста или отсутствие кист у лиц в возрасте 40 лет и более) и отцовство не вызывает сомнения, нужно подумать о вероятности de novo мутации (8-10% всех случаев АДПП). В этом случае риск развития АДПП у сибсов минимален . Показано, что функция канальцев у детей страдает намного раньше клубочков: признаки снижения концентрационной способности возникают задолго до изменения клубочковой фильтрации. Снижение клубочковой фильтрации детям, главным образом, не свойственно, за исключением редких 4-5% случаев развития терминальной стадии ХПН до совершеннолетнего возраста (у детей с очень ранним началом заболевания) . Более типично возникновение клубочковой гиперфильтрации, которая может развиться в среднем к 10 годам и достигать 142±33,2 мл/мин/1,73 м2 . АГ встречается у 2030% больных детей в среднем в возрасте 13 лет . Болевой синдром у детей менее распространен и, как единственный клинический признак, встречается в 24-25% случаев . Частота мочевого синдрома (в виде протеинурии и/или макрогематурии) варьирует в пределах от 10 до 38%, в зависимости от тяжести поражения почек . Кисты в других органах у детей встречаются не столь часто как у взрослых, но могут обнаруживаться даже на первом году жизни .

Диагностика АДПП. Диагностика заболевания в большинстве случаев основывается на данных анализа родословной и визуализации почек с помощью УЗИ, КТ или МРТ. При необходимости используется молекулярная диагностика.

Ультразвуковое исследование почек является самым распространенным методом диагностики АДПП, в связи с его высокой диагностической точностью, безопасностью, общедоступностью. До недавнего времени широко использовались диагностические критерии Равина , для лиц с 50% риском АДПП, однако ввиду гетерогенности заболевания, чувствительность этих критериев существенно снижалась в случаях мутации в PKD2-гене. В связи с этим в 2009 году были разработаны новые, унифицированные критерии УЗИ -диагностики АДПП для лиц с 50% риском . В табл. 4. представлены критерии Равина и унифицированные критерии УЗИ-диагностики АДПП.

В случаях необходимости оценки лиц с 50% риском, как потенциальных доноров почек, крайне

Таблица 4

Критерии УЗИ-диагностики АДПП для лиц с 50% риском

Возраст (в годах) Критерии Чувстви- Специ- ПЦПР1 ПЦОР2

тельность фичность

Критерии Равина

15-29 >2 кист* 84,8 99,4 99,2 87,7

30-39 >2 кист в каждой почке 82,8 100 100 87,5

40-59 >2 кист в каждой почке 90 100 100 94,8

>60 >4 кист в каждой почке 100 100 100 100

Унифицированные критерии

15-29 >3 кист* 81,7 100 100 85,5

30-39 >3 кист* 95,5 100 100 96,4

40-59 >2 кист в каждой почке 90,0 100 100 94,8

>60 >4 кист в каждой почке 100 100 100 100

* — Односторонние или двусторонние.

1 ПЦПР — прогностическая ценность положительного результата

2 ПЦОР — прогностическая ценность отрицательного результата.

важны критерии исключения этого диагноза. В группе лиц старше 40 лет таким критерием является отсутствие кист в почках или наличие только одной кисты (ПЦОР 100%). В группе от 30 до 39 лет — отсутствие кист в почках имеет очень высокую прогностическую значимость, но полностью не исключает диагноз (ПЦОР 99,3%). В группе лиц моложе 30 лет для исключения диагноза необходимо проведение генетического тестирования . Важно подчеркнуть, что вышеуказанные критерии разработаны только для УЗИ-диагностики АДПП. Для КТ или МРТ, разрешающая способность которых в несколько раз выше, чем у УЗИ, эти критерии не применимы.

Молекулярно-генетическая диагностика АДПП

Таблица 5

Препараты для патогенетической терапии АДПП, которые проходят III фазу контролируемых клинических исследований

Препарат Фармакологическая группа Мишень Ссылки

Октреотид Ланреотид Соматостатины длительного действия Снижение количества сАМФ

Толваптан Сиролимус (Рапамицин) Эверолимус Антагонист У2-рецептора Иммунодепрессанты Снижение количества сАМФ Ингибиция тТОЯ

Правастатин Статины Антипролиферативное воздействие

Лизиноприл/ Телмисартан АПФ-ингибитор/блокатор ангиотензиновых рецепторов Антипролиферативное воздействие

Анализ сцепления требует участие не менее двух (а лучше нескольких) пораженных членов семьи, что не всегда возможно. Соответственно при наличии только одного больного в семье и в случаях мутаций de novo использование этого метода невозможно. Прямое секвенирование ДНК — наиболее подходящий метод исследования и обеспечивает выявление мутаций в »78-90% случаев . Однако в связи с тем, что большинство мутаций уникальны для конкретной семьи и 1/3 выявляемых PKD-мутаций представляют из себя missense варианты, патогенность некоторых изменений трудно доказать. Делеционно-дупликационный анализ. Для выявления делеций/дупликаций могут быть использованы такие методы, как качественный ПЦР, ПЦР длинных фрагментов (long-range PCR), метод мультиплексной амплификации (multiplex ligation dependent probe amplification-MLPA), матричная геномная гибридизация (array genomic hybridization).Частота выявления делеций/дупликаций составляет »4% при PKD1 и »1% — при PKD2 .

Лечение АДПП в основном симптоматическое, ограничивается: контролем артериального давления и строгой коррекцией артериальной гипер-тензии; нивелированием боли, с помощью препаратов или, при необходимости, хирургическим вмешательством — аспирация кисты, склерозирование кисты, хирургическая декомпрессия и нефрэктомия (используется только у пациентов с терминальной почечной недостаточностью, при наличии сильных болей); лечением возникших осложнений (инфицирование кисты, разрывы кисты) . Как отмечают К.К. Бадани и соавт. (2004), хирургическая декомпрессия не влияет на прогрессиро-вание заболевания и не улучшает функцию почек, поэтому нельзя проводить ее с этой целью . При

развитии ХПН используются стандартные методы заместительной почечной терапии — перитоне-альный диализ, гемодиализ, трансплантация почки. Возможно, в ближайшем будущем будет внедрена патогенетически обоснованная терапия АДПП, которая позволит предотвратить развитие и рост кист, улучшить функцию почек. На сегодняшний день большое количество препаратов, воздействующих на разные звенья патогенеза АДПП (аналоги соматостатина, ингибиторы вазопресси-новых У2-рецепторов, ингибиторы РЭФР — тиро-зинкиназы, ингибиторы mTOR, ингибиторы циклин-зависимых киназ, ингибиторы TNF-a, препараты, ингибиторы ангиотензин превращающего фермента (АПФ), блокаторы ангиотензиновых рецепторов, статины), проходят испытания на животных, а часть из них (табл. 5) — III фазу контролируемых клинических исследований .

С внедрением новых методов лечения АДПП, эффективность которых будет тем выше, чем раньше они будут назначены, возникнет необходимость в максимально ранней постановке диагноза — еще до развития кист в почках. В связи с этим особую важность приобретет молекулярно-генетическая диагностика АДПП.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Bergmann C, Zerres K. Polycystic Kidney Disease: ADPKD and ARPKD. In:Comprehensive Pediatric Nephrology. Geary DF, Schaefer-Mosby F. eds. Elsevier, 2008;155-178

2. Dell K,Sweeney WE. Polycystic Kidney Disease. In:Pediatric Nephrology-Sixth edition Avner E.D., Harmon WE, Niaudet P, Yoshikawa N. eds. Springer, 2009; 849-887

3. Somlo S, Guay-Woodford LM. Polycystic Kidney Disease. In: Genetic Diseases of the Kidney. Lifton R, Somlo S, Giebisch G, Donald W.et al: Elsevier 2009; 393-424

4. Wilson PD. Polycystic kidney disease. N Engl J Med 2004; 350:151-164

5. Paterson A, Pei Y. A third gene for autosomal dominant polycystic kidney disease? Kidney Int 1998; 54: 1759-1761

6. Paterson AD, Wang KR, Lupea D, St George-Hyslop P et al. Recurrent fetal loss associated with bilineal inheritance of type 1 autosomal dominant polycystic kidney disease. Am J Kidney Dis 2002; 40(1):16-20

7. Martin J, Han C, Gordon LA et al. The sequence and analysis of duplication-rich human chromosome 16. Nature 2004; 432: 988-994

8. Nilius B, Owsianik G, Voets T, Peters JA. Transient receptor potential cation channels in disease. Physiol Rev 2007; 87: 165-217

9. Huang AL, Chen X, Hoon MA et al. The cells and logic for mammalian sour detection. Nature 2006; 442: 934-938

10. Driscoll JA, Bhalla S, Liapis H, Ibricevic A et al. Autosomal dominant polycystic kidney disease is associated with an increased prevalence of radiographic bronchiectasis. Chest 2008;133(5):1181-1198

11. Scheffers MS, van der BP, Prins F et al. Polycystin-1, the prod-uct of the polycystic kidney disease 1 gene, co-localizes with desmosomes in MDCK cells. Hum Mol Genet 2000; 9: 2743-2750

12. Li A, Tian X, Sung SW, Somlo S. Identification of two novel polycystic kidney disease 1-like genes in human and mouse genomes. Genomics 2003; 82: 498-500

13. Hidaka S, Konecke V, Osten L et al. PIGEA-14, a novel

coiled-coil protein affecting the intracellular distribution of polycystin-2. J Biol Chem 2004; 279:35009-35016

14. Reeders ST. Multilocus polycystic disease. Nat Genet 1992;1:235-237

15. Jiang ST, Chiou YY et al. Defining a link with ADPKD in mice with con-genitally low expression of Pkdl. Am J Pathol 2006;8: 205-220

16. Thivierge C, Kurbegovic A, Couillard M, Guillaume R et al. Overexpression of PKD1 causes polycystic kidney disease. Mol Cell Biol 2006; 26: 1538

17. Shibazaki S, Yu Z, Nishio S et al. Cyst formation and activation of the extracellular regulated kinase pathway after kidney specific inactivation of Pkdl. Hum Mol Genet 2008; 17: 1505-1516

18. Hateboer N, van Dijk MA, Bogdanova N, Coto E et al. Comparison of phenotypes of polycystic kidney disease types 1 and 2. Lancet 1999;353: 103-107

19. Torra R, Badenas C, Perez-Oiler L et al. Increased prevalence of polycystic kidney disease type 2 among elderly polycystic patients. Am J Kidney Dis 2000; 36: 728-734

20. Barua M, Cil O, Paterson AD, Wang K et al. Family history of renal disease severity predicts the mutated gene in ADPKD. J Am Soc Nephrol 2009; 20(8):1833-1838

21. Harris PC, Bae K, Rossetti S et al. Cyst number but not the rate of cystic growth is associated with the mutated gene in ADPKD. J Am Soc Nephrol 2006;17: 3013-3019

22. Rossetti S, Chauveau D, Kubly V, Slezak J et al. Association of mutation position in polycystic kidney disease 1 (PKD1) gene and development of a vascular phenotype. Lancet 2003; 361:2196-2201

23. Peral B, Ong A, San Millan JL et al. A stable, nonsense mutation associated with a case of infantile onset polycystic kidney disease 1. Hum Mol Genet 1996; 5: 539-542

24. Tazon-Vega B, Vilardell M, Perez-Oiler L et al. Study of candi-date genes affecting the progression of renal disease in auto-somal dominant polycystic kidney disease type 1. Nephrol Dial Transplant 2007; 22: 1567-1577

25. Belibi FA, Wallace DP, Yamaguchi T, Christensen M et al. The effect of caffeine on renal epithelial cells from patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2002; 13: 2723-2729

26. Wilson PD. Polycystic kidney disease: new understanding in the pathogenesis. Int J Biochem Cell Biol 2004; 36:1868-1873

27. Ostrom L, Tang M, Gruss P, Dressler G. Reduced Pax2 gene dosage increases apoptosis and slows the progression of renal cystic disease. Dev Biol 2000; 219(2): 250-258

28. Grantham JJ. Mechanisms of progression in autosomal dominant polycystic kidney disease. Kidney Int 1997; 63: 93-97

29. Nakamura T, Ushiyama C et al. Elevation of serum levels of metalloproteinase-1, tissue inhibitor of metalloproteinase-1 and type IV collagen, and plasma levels of metalloproteinase-9 in polycystic kidney disease. Am J Nephrol 2000; 20(1):32-36

30. Torres VE, Harris PC. Autosomal dominant polycystic kidney disease: the last 3 years. Kidney Int 2009;76:149-168

31. Belibi FA, Edelstein CL. Novel targets for the treatment of autosomal dominant polycystic kidney disease. Expert Opin Investig Drugs 2010;19(3):315-328

32. Harris PC, Torres VE. Autosomal dominant polycystic disease in GeneClinics: Clinical Genetic Information Recourse . Copyright. University of Washington, Seattle. Available at Initial Posting: January 10, 2002. Last Revision: June 2, 2009

33. Nishiura JL, Neves RF, Eloi SR, Cintra SM et al. Evaluation of nephrolithiasis in autosomal dominant polycystic kidney disease patients. Clin J Am Soc Nephrol 2009; (4), 838844

34. Shamshirsaz A, Bekheirnia M et al. Autosomal-dominant polycystic kidney disease in infancy and childhood: progression and outcome. Kidney Int 2005; 68, 2218-2224

35. Андреева ЭФ. Клинико-генетическое исследование детей и подростков с поликистозом почек: Автореф. дис. канд. мед. наук. СПбГПМА. Спб., 2008;18

36. Ecder T, Schrier R. Cardiovascular abnormalities in

autosomaldominant polycystic kidney disease. Nat Rev Nephrol 2009; 5: 221-222

37. Qian Q, Hunter LW, Du H, Ren Q, Han X Sieck GC. Pkd2+/ — vascular smooth muscles develop exaggerated vasocontraction in response to phenylephrine stimulation. J Am Soc Nephrol 2007;18(2):485-493

38. Torres VE, Harris PC, Pirson Y Autosomal dominant polycystic kidney disease. Lancet 2007;369:1287-1301

39. Bae KT, Zhu F, Chapman AB, Torres VE et al. CRISP Consortium; Magnetic resonance imaging evaluation of hepatic cysts in early autosomal-dominant polycystic kidney disease: the consortium for radiologic imaging studies of polycystic kidney disease cohort. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1: 64-69

40. Kumar S, Adeva M, King BF, Kamath PS et al. Duodenal diverticulosis in autosomal dominant polycystic kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2006; 21: 3576-3588

41. Torra R, Sarquella J, Calabia J, Marto J et al. Prevalence of cysts in seminal tract and abnormal semen parameters in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3(3):790-793

42. Leung GK, Fan YW. Chronic subdural haematoma and arachnoid cyst in autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD). J Clin Neurosci 2005;12(7):817-819

43. Савенкова НД. Нефротический синдром при наследственных заболеваниях. В: Савенкова НД, Папаян АВ, ред. Нефротический синдром в практике педиатра. Эскулап, СПб., 1999; 149-150

44. Осипов ИБ, Колесникова ИФ. Поликистоз почек у детей (классификация, этиопатогенез, клиника, диагностика, лечебная тактика). Методические рекомендации. ГПМА, СПб.,2000; 22 с

45. Pirson Y Chauveau D, Torres V. Management of cerebral aneurysms in autosomal dominant polycystic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2002;13: 269-276

46. Lumiaho A, Itoheimo R, Miettinen R, Niemitukia L et al. Mitral valve prolapse and mitral regurgitation are common in patients with polycystic kidney disease type 1. Am J Kidney Dis 2001;38(6):1208-1216

47. Godela M, Fick-Broshnan, Zung V et al. Progression of autosomal-dominant polycystic kidney diseasein children. Kidney Int 2001; 59: 1654-1662

48. Pei Y Obaji J, Dupuis A, Paterson A. Unified Criteria for Ultrasonographic Diagnosis of ADPKD. J Am Soc Nephrol 2009; 20: 205-212

49. Wong H, Vivian L, Weiler G, Filler G. Patients with autosomal dominant polycystic kidney disease hyperfiltrate early in their disease. Am J Kidney Dis 2004;43(4):624-628

50. Ravine D, Gibson RN, Walker RG et al. Evaluation of ultrasonographic diagnostic criteria for autosomal dominant polycystic kidney disease 1. Lancet 1994; 343: 824-827

51. Rossetti S, Consugar MB, Chapman AB, Torres VE et al. CRISP Consortium; Comprehensive molecular diagnostics in autosomal dominant polycystic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 2143-2160

52. Consugar MB, Wong WC, Lundquist PA et al. CRISP Consortium; Characterization of large rearrangements associated in autosomal dominant polycystic kidney disease and the PKD1/TSC2 contiguous gene syndrome. Kidney Int 2008; 74: 1468-1479

53. Badani KK, Hemal AK, Menon M. Autosomal dominant polycystic kidney disease and pain — a review of the disease from aetiology, evaluation, past surgical treatment options to current practice. J Postgrad Med 2004;50(3):222-226

54. Ruggenenti P, Remuzzi A, Ondei P et al. Safety and efficacy of long-acting somatostatin treatment in autosomal-dominant polycystic kidney disease. Kidney Int 2005;68(1):206-216

55. Van Keimpema L, Nevens F, Vanslembrouck R, van Oijen MG et al. Lanreotide reduces the volume of polycystic liver: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology 2009;137(5):1661-1668

56. Torres VE. Role of vasopressin antagonists. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3(4):1212-1218

57. Perico N, Antiga L, Caroli A, Ruggenenti P et al. Sirolimus therapy to halt the progression of ADPKD. J Am Soc Nephrol 2010; 21(6):1031-1040

58. Fassett RG, Coombes JS, Packham D, Fairley KF et al. Effect of pravastatin on kidney function and urinary protein excretion in autosomal dominant polycystic kidney disease. Scand J Urol Nephrol 2010; 44(1):56-61

Поступила в редакцию 04.08.2010 г.

Принята в печать 16.09.2010 г.

Polycystic Kidney Disease (PKD; Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease; PKD; Adult Polycystic Disease; Polycystic Kidney Disease Type 2)

Слово поликистоз означает много кист. Поликистоз почек (ПКП) является наследственным заболеванием, при котором в почках формируются множественные кисты.

Кисты являются мешочками, заполненными жидкостью, которые растут в почках, заставляя их увеличиваться в размерах. Число кист может колебаться от нескольких до десятков. Размер может изменяться от маленького, который трудно диагностировать, до размера, большего самой почки.

Поликистоз почек может вызывать боль, и мешать нормальному функционированию почки. Последствиями могут стать инфекции, камнями в почках, высокое кровяное давление, и, в конечном счете, почечная недостаточность.

Поликистоз почек вызывается наследственным геном. Это — одно из наиболее распространенных генетических заболеваний. У детей есть 50%-ый шанс развития ПКП, если один из родителей имеет этот ген. Если у человека будет ген ПКП, то у него будет некоторая форма болезни на протяжении целой жизни. Болезнь может вызывать различные симптомы у членов одной семьи.

Есть также редкая форма поликистоза почек, названная аутосомной рецессивной поликистозной болезнью почек, которая поражает новорожденных, младенцев, и детей. Эта форма ПКП может вызвать смерть на первом месяце жизни.

Основным фактором риска, влияющим на появление поликистоза почек является наличие родителей с этим заболеванием. Болезнь развивается у 50 % детей, рожденных от родителей с геном ПКП. Примерно в 10% случаев ген заболевания не наследуется, но мутирует. Поликистоз почек поражает мужчин и женщин в равной степени.

Во время ранних стадий ПКП часто не заметно никаких симптомов. Большинство симптомов появляется в среднем возрасте.

Часто, первый симптом — боль в области спины или сбоку. Другие признаки поликистоза почек включают:

  • Высокое кровяное давление;
  • Кровь в моче;
  • Инфекция мочевых путей;
  • Почечные камни;

Дополнительные, менее заметные симптомы могут включать:

  • Заболевания ногтей;
  • Болезненная менструация;
  • Боль в суставах;
  • Сонливость.

Вышеприведенные симптомы могут быть вызваны другими заболеваниями. Для постановки точного диагноза необходимо обратиться к врачу.

Диагностируя ПКП, доктор может начать с поиска симптомов болезни, включая наличие высокого кровяного давления, увеличение размера почек, увеличенная печень или кровь в моче.

УЗИ брюшной полости — обычно первый анализ для поиска кист на почках. Если кисты являются слишком маленькими, чтобы быть обнаруженными ультразвуком, и все еще есть подозрение на поликистоз почек, выполняется брюшная компьютерная томография или МРТ.

Если диагноз все еще остается неподтвержденным, могут быть назначены дополнительные анализы, включая:

  • Генное исследование — анализ крови, который проверяет ДНК пациента и членов его семьи на наличие гена ПКП;
  • Прямое анализ ДНК — ДНК пациента проверяется на наличие гена ПКП.

У десяти — сорока процентов пациентов с поликистозом почек  также есть аневризма (прослабление в стенке кровеносного сосуда) в мозге.

Большинство методов лечения ПКП лечит симптомы болезни или предотвращает осложнения. Некоторые из вариантов лечения могут включать:

  • Лечение высокого кровяного давления — чтобы понизить кровяное давление, часто предписываются гипотензивные лекарства.
  • Обезболивающие — должны использоваться осторожно, так как некоторые из них могут нанести дальнейший ущерб почкам;
  • Антибиотики — в случае инфекции мочевых путей, инвазивный метод лечения антибиотиками помогает избежать дальнейшего повреждения почек;
  • Хирургическое вмешательство — кисты могут дренироваться через хирургию, чтобы облегчить боль, убрать инфекцию или кровотечение. Дренаж кисты может также временно понизить кровяное давление;
  • Иногда, если болезнь приняла тяжелую форму, одна или обе почки могут быть удалены. Эта процедура называется нефрэктомией;
  • Диета — низкобелковая диета может уменьшить нагрузку на почку. Ограничение потребления соли может помочь поддержать нормальное кровяное давление, а употребление большого количества воды может уменьшить риск появления почечных камней;
  • Диализ и трансплантация — больше чем половина пациентов ПКП заболевает почечной недостаточностью и требует процедуры диализа. Диализ используется, чтобы очистить кровь, так как почки не могут выполнять эту функцию. Если пересадка почки от донора не может быть выполнена, то диализ придется делать всю жизнь.

Недавнее исследование привело к появлению нескольких препаратов, которые могут препятствовать развитию кист. Например, соматостатин, который проходит заключительные исследования, и вскоре может стать доступным для больных поликистозом почек.

Профилактика поликистоза почек недоступна. На основании генетических тестов можно выявить предрасположенность к данному заболеванию.

Поликистозная болезнь (поликистоз) почек – это такое наследственное заболевание, при котором в почках формируются заполненные жидкостью полости — кисты.

Постепенное увеличение числа и размера этих полостей приводит к замещению здоровой почечной ткани и нарушению ее функции.

У половины таких пациентов после 60 лет требуется проведение заместительной терапии (диализ, пересадка почки). При данной патологии кистозная трансформация может затрагивать и другие органы (печень, поджелудочная железа, селезенка и др.).

Распространенность

В девяти случаях из десяти причиной развития поликистоза почек является передача патологического гена от родителей.

Лишь у 10% пациентов развитие недуга не связано с риском наследования от родителей. В зависимости от варианта наследования заболевание подразделяется на аутосомно-доминантный и аутосомно-рецессивный типы. Частота встречаемости аутосомно-доминантной формы 1:800 – 1:1000 человек, рецессивной – 1:20000.

Кистозные образования яичка, его придатка и семенного канатика: особенности диагностики и лечения, ведение послеоперационного периода, осложнения

Симптомы заболевания

Глистные инвазии у детей: классификация, симптомы, медикаментозная терапия, основные антигельминтные препараты

Аутосомно-доминантная форма

Развитие этого варианта патологии определяется мутацией одного из генов. В 85% случаев заболевание обусловлено повреждением гена PKD1, в 15% — PKD2.

У пациентов с мутацией PKD1 наблюдается более тяжелое течение болезни. С вероятностью 50% болезнь наследуется ребенком, если один из родителей страдает ею и имеет мутацию гена PKD1 или PKD2. Первые симптомы появляются у взрослого в возрасте 30-50 лет.

Основные проявления:

  1. 1Тупые или острые боли, дискомфорт в боку, пояснице.
  2. 2Повышение артериального давления (АД). Артериальная гипертензия выявляется у 60% больных до нарушения почечной функции и у всех пациентов с терминальной почечной недостаточностью. Гипертензия, в свою очередь, может приводить к повреждению почек, поэтому так важно поддерживать нормальный уровень АД. Правильно подобранная терапия может замедлить прогрессирование заболевания.
  3. 3Появление крови в моче (микрогематурия, макрогематурия).
  4. 4Увеличение размеров почек. Почки могут прощупываться через переднюю брюшную стенку.
  5. 5Повторные мочевые инфекции (повторные пиелонефриты, пионефроз).
  6. 6У 20-30% пациентов патология осложняется мочекаменной болезнью. Камни чаще состоят из оксалата кальция или мочевой кислоты.
  7. 7Кисты печени – наиболее частый сопутствующий симптом болезни. Реже кисты формируются в поджелудочной, щитовидной железах, семенных пузырьках.
  8. 8У 40% пациентов диагностируют аневризмы сосудов головного мозга, которые могут приводить к кровоизлиянию и смерти.
  9. 9Аневризмы крупных сосудов (аорта, подвздошные артерии), патология клапанов сердца встречаются среди пациентов с поликистозом почек чаще.

Эхинококкоз печени, головного мозга и легких: симптомы, диагностика, лечение

Аутосомно-рецессивная форма

Это более редкая патология. Болезнь может быть унаследована ребенком в том случае, если оба родителя имеют поврежденный ген.

Основные симптомы:

  1. 1Первые признаки зачастую определяются в первые месяцы после рождения.
  2. 2При тяжелом течении заболевание может выявляться еще во внутриутробном периоде (увеличенные почки занимают большую часть брюшной полости, наблюдаются маловодие, недоразвитие легких, аномалии развития конечностей, лица, деформации спины). Новорожденные с тяжелым течением патологии чаще всего погибают в первый месяц жизни от респираторных осложнений.
  3. 3Повышение артериального давления.
  4. 4Появление крови и белка в моче.
  5. 5Бессимптомное повышение креатинина в биохимическом анализе крови, развитие почечной недостаточности (сокращенно ХПН).
  6. 6Электролитные нарушения (чаще всего снижение уровня натрия в крови).
  7. 7Мочевые инфекции, вызванные бактериями кишечника (E. coli, Enterobacter, Klebsiella).
  8. 8Менее характерно формирование кист вне почек. Редко определяется поражение печени и поджелудочной железы.
  9. 9Крайне редко болезнь осложняется формированием внутричерепных сосудистых аневризм. Данная особенность может быть связана с низкой общей продолжительностью жизни пациентов.

Прогноз жизни

Лишь у 1-2% больных с доминантной формой болезни первые признаки появляются до 15 лет жизни. Первые симптомы в основном диагностируются у взрослых после тридцати лет.

Несмотря на постепенное увеличение размеров почек и количества кист, нормальная почечная функция сохраняется в течение нескольких лет или даже десятилетий. Когда размер поликистозных почек достигает критической величины, их функция начинает страдать.

Скорость увеличения кист может отличаться у разных пациентов (средняя скорость – 5.3% в год). Почки больших размеров характеризуются большей прибавкой, с чем связано быстрое прогрессирование заболевания.

Наличие мутации PKD1 гена связано с большим размером почек по сравнению с пациентами с мутацией PKD2. Степень прогрессирования патологии не зависит от варианта мутации.

У пациентов с нормальным уровнем артериального давления кисты, как правило меньше, чем у больных с артериальной гипертензией.

У 83% больных доминантной формой определяются кисты печени.

Наличие мутации PKD1 может быть прогностическим фактором, указывающим на более раннее возникновение осложнений, чем при мутации PKD2. Средний возраст наступления терминальной почечной недостаточности у пациентов с мутацией PKD1 – 53 года, при мутации PKD2 – 69 лет, таким образом, под наблюдением врачей пациенты с поликистозом живут долго.

Заместительная терапия позволяет значительно продлить жизнь пациентам на конечной стадии ХПН. Основные причины летальности – сердечно-сосудистые осложнения (разрыв внутричерепных аневризм, сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца и др.).

Летальность при рецессивной форме в течение одного года составляет 9-13%, основные причины – сепсис и дыхательная недостаточность. Легочные осложнения наиболее характерны для неонатального периода, их частота — 13-75%. Общее число пациентов, доживающих до возраста 9 лет, составляет 80%.

У 11-47% больных определяется врожденный фиброз печени (избыточное разрастание грубой соединительной ткани), который осложняется портальной гипертензией и кровотечением из вен пищевода.

Терапия таких пациентов направлена для увеличение продолжительности жизни и нормализацию общего состояния.

  • Контроль уровня АД, гипотензивная терапия. Артериальная гипертензия – наиболее раннее и ведущее проявление поликистоза.

Высокое АД сопровождается быстрым прогрессированием болезни и более ранним развитием почечной недостаточности, большей частотой сердечно-сосудистых осложнений.

Препараты выбора при гипертонии – ингибиторы АПФ (каптоприл, эналаприл), блокаторы рецепторов ангиотензина II (лозартан, валсартан и др.).

  • Лечение и профилактика инфекционно-воспалительного процесса. У 30-50% пациентов поликистоз осложняется мочевой инфекцией.

Для подбора антибиотика важно определиться с локализацией инфекционного очага (мочевой пузырь, почечная паренхима, кисты).

При воспалении содержимого кисты требуется назначение антибиотиков, проникающих в ее полость: ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин и другие фторхинолоны, клиндамицин, цефалоспорины 3 поколения (цефиксим, цефтриаксон, цефотаксим).

При отсутствии эффекта от антибактериальной терапии может потребоваться дренирование нагноившейся кисты (чрескожная постановка дренажной трубки и удаление содержимого). Дренирование выполняется под контролем УЗИ .

  • Гематурия — частое осложнение поликистозной болезни, которое связано с разрывом кисты или миграцией камня по мочевой системе.

При появлении крови в моче рекомендуется повысить суточный объем потребляемой жидкости.

Как правило, гематурия разрешается самостоятельно и не требует дополнительного лечения. При длительном кровотечении пациенту требуется срочная госпитализация в отделение урологии.

  • Боли в животе. Не рекомендуется лечить боли с помощью нестероидных противовоспалительных препаратов, так как они зачастую ухудшают почечную функцию.

Одним из основных методов избавления от болей является чрескожная декомпрессия кист под УЗИ-контролем.

Альтернативный метод – лапароскопическая операция, при которой через несколько малых разрезов (до 1 см) в брюшную полость вводятся камера и рабочие порты, и производится иссечение наружной стенки кисты. Это приводит к удалению ее содержимого и облегчению болевого синдрома.

Примерно у 25% пациентов с выраженными болями ни один из этих методов не позволяет облегчить самочувствие. В этом случае единственная возможная мера – операция по удалению почки (нефрэктомия), которая выполняется открытым способом или с помощью лапароскопии.

  • Конечная стадия ХПН требует проведения заместительной терапии. Пациента подключают к гемодиализу или перитонеальному диализу. Рассматривается возможность трансплантации почки.

Больные с поликистозной болезнью обычно нуждаются в наблюдении смежных специалистов:

  1. 1Консультация нефролога при наличии признаков почечной недостаточности, гипертонии.
  2. 2Осмотр общего хирурга для определения показаний к дренированию, иссечению стенки кисты, нефрэктомии.
  3. 3При наличии внутричерепных аневризм показана консультация нейрохирурга.
  4. 4Обследование сердечно-сосудистым хирургом при патологии клапанов сердца, аневризмах крупных сосудов.

Наблюдение за пациентом также включает:

  1. 1Регулярный мониторинг уровня артериального давления (АД). В течение дня необходимо несколько раз самостоятельно измерять его. Пациенту с поликистозной болезнью назначается бессолевая диета.
  2. 2При нормальном АД и адекватной почечной функции пациенту ежегодно выполняются общие анализы (ОАК, ОАМ, биохимический анализ крови), УЗИ.
  3. 3При гипертонии, ХПН анализы назначаются чаще.
  4. 4Рекомендуется избегать контактных видов спорта, где есть вероятность травмы поясницы, живота и разрыва почки. Это особенно важно для больных с почками больших размеров, которые пальпируются через брюшную стенку.

У 80% женщин с поликистозом почек беременность протекает без каких-либо последствий. Однако существует высокий риск осложнений для матери и ребенка.

Основные предвестники неблагоприятного течения беременности – артериальная гипертензия и высокий уровень креатинина в крови. При гипертонии у 40% беременных развивается преэклампсия, которая угрожает жизни матери и плода.

Поэтому таким женщинам в период гестации важно регулярно наблюдаться у лечащего врача и выполнять все предписания.

Заболевание передается детям. При планировании семьи пациентам с поликистозом почек рекомендуется посетить врача-генетика для определения риска передачи патологии ребенку.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *